降低“渐冻症”相关生物标志物水平老药新用再现治疗潜力

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种目前无法治愈的神经退行性疾病,患者确诊后2-5年内会出现完全瘫痪和死亡。据统计,每年仅在美国就有超过5000名患者被诊断出患有ALS。到2040年,美国和欧盟的ALS患者人数预计将增长24%。

日前,NeuroSense Therapeutics公司发布了其与麻省总医院(MGH)合作进行的ALS生物标志物研究第三阶段试验的结果,该研究旨在评估公司旗下用于治疗ALS的主打药物PrimeC。PrimeC是由两种美国FDA已经批准的药物环丙沙星和塞来昔布构成的创新组合配方,通过调节microRNA合成、减少神经炎症和调节铁积累来治疗ALS。在基于ALS斑马鱼模型的临床前研究中PrimeC展示了显著疗效:使用PrimeC可以显著改善ALS斑马鱼模型的运动能力,并恢复运动神经元、神经肌肉接头结构和小胶质细胞的形态。

值得一提的是,这一老药新用的策略近日已经催生了一款获批ALS疗法。Amylyx Pharmaceuticals公司的Albrioza(苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方)获得加拿大监管机构的批准有条件上市。

最初阶段的ALS生物标志物研究(第一阶段)目的是明确在ALS患者中观察到的基线特征。该研究通过分析比较从健康人群和ALS患者获得的血液样本,鉴定出了可表征PrimeC作用机制的新型ALS生物标志物。研究者发现TDP-43的积累和前列腺素2(prostagladin2)相关的神经炎症都是ALS的疾病修饰靶点(disease-modifying targets),此外还包括miRNA失调、铁积累、溶酶体功能障碍和自噬受损等特征。

ALS生物标志物研究第二阶段的研究重点关注PrimeC的治疗效果。在NeuroSense公司开展的2a期研究中,研究者分析了受试者的血液样本以确定PrimeC对第一阶段研究中所确定的生物标志物的纵向影响。在接受PrimeC治疗12个月后,研究者在受试者中观察到关键性ALS相关生物标志物的显著变化,并且该变化具有统计学意义。此外,该研究进一步确定了受试者临床结局与这些生物标志物的调控之间存在相关性。

在生物标志物第三阶段研究中,研究者进行了疾病自然史研究并分析了接受标准护理治疗的ALS患者的血液样本。初步结果表明,与疾病相关的生物标志物水平在ALS患者中保持稳定不变,与之形成鲜明对比的是,当PrimeC与标准护理治疗联合使用时,这些生物标志物水平显著降低,且该变化具有统计学意义。第三阶段研究的结果进一步确证了PrimeC的作用机制,并加深了研究者对ALS相关生物标志物及其与ALS症状进展的相关性的了解。

NeuroSense公司的首席执行官Alon Ben-Noon先生表示:“这些结果非常令人鼓舞,尤其是它们验证了公司所制定的临床策略。生物标志物研究以及我们从2b期研究中收集的数据,将为未来优化PrimeC的关键性3期临床试验提供信息”。